Metabolizm folianów

Sęk w tym, że ani foliany dostarczane z dietą ani postać syntetyczna z suplementów diety czy leków, nie wykazują aktywności biologicznej. W całym łańcuszku reakcji w naszym organizmie powstaje dopiero najbardziej zredukowana forma L-5-MTHF, która bierze udział w procesach komórkowych.

Biologiczna rola folianów

Aktywna postać kwasu foliowego pełni kluczową rolę w komórkach organizmu człowieka i jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania tkanek i narządów.

TH4-folian, jest katalizatorem w reakcjach metylacji, które warunkują m.in przemiany niektórych aminokwasów (metionina, homocysteina, seryna, glicyna), a także proces tworzenia kwasów nukleinowych (syntezę pirymidyn i puryn) tworzących DNA.

Kwas foliowy pełni kluczową rolę w tkankach, w których zachodzą intensywne podziały komórkowe – szczególnie w układzie krwiotwórczym czy nabłonku przewodu pokarmowego. Jest też  potrzebny do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego oraz przyczynia się do wzrostu tkanek matczynych w czasie ciąży.

Mutacja MTHFR 

• Wiemy już, że kwas foliowy może pełnić w organizmie swoje funkcje, dopiero po przekształceniu do aktywnej formy. Odpowiada za to enzym reduktaza MTHFR (reduktaza  metylenotetrahydrofolianowa), a prawidłowy zapis o budowie i aktywności tej właśnie reduktazy koduje gen MTHFR.
• Ostatnie doniesienia naukowe wskazują na pewne mutacje w obrębie ww. genu. Występuje on w różnych odmianach, co skutkuje niedostateczną aktywnością reduktazy MTHFR.

Obniżona aktywność enzymu reduktazy MTHFR prowadzi do niedoboru folianów w organizmie.

Najczęściej polimorfizm (odmienność form) genu MTHFR występuje wśród odmiany białej, rzadziej żółtej, a jeszcze rzadziej czarnej.

Wyróżnia się kilka typów mutacji, z czego najpopularniejsze wsród populacji kaukaskiej, w tym ludności Europy i Polski, są:

• Mutacja MTHFR 665C>T (dawniej 677C>T) Szacuje się, że występuje u 53% populacji kaukaskiej i moze powodować zmniejszenie aktywności reduktazy o ok. 70%!
• Mutacja genu MTHFR 1298A>C  - 36% populacji
• Mutacja genu MTHFR 1793G>A  - ok 7% populacji

Szacuje się, że u ponad 50% populacji ogólnej w Polsce występują warianty polimorficzne genu MTHFR, które wiążą się z obniżoną aktywnością reduktazy.

Oznacza to, że nawet u co drugiej kobiety w Polsce, kwas foliowy może być niedostatecznie przekształcany do aktywnego folianu.

WCN - WADY CEWY NERWOWEJ

• Proces tworzenia cewy nerwowej występuje między 18 a 28 dniem od zapłodnienia. To z niej powtają najważniejsze struktury ośrodkowego układu nerwowego – mózg i rdzeń kręgowy.
• To wady letalne, wady powodujące przedwczesną śmierć niemowląt lub trwałą niepełnosprawność dziecka.
• W badaniu z 2018 roku oszacowano, że każdego roku na świecie notuje się 260-300 tysięcy przypadków wrodzonych WCN.
• Na wystąpienie WCN ma wpływ wiele czynników – przede wszystkim genetycznych (mutacje) jak i środowiskowych.

- dotychczas nie opracowano wiarygodnych testów genetycznych, które pozwoliłyby ocenić czy dana kobieta urodzi dziecko z WCN.

- do czynników środowiskowych należą m.in. niedostateczny poziom folianów, antagoniści kwasu foliowego (np. lek stosowany w schorzeniach reumatologicznych – metotreksat), niektóre leki przecwpadaczkowe, pestycydy, toksyny pleśni i grzybów (mykotoksyny), otyłość, cukrzyca, palenie tytoniu czy alkohol.

• Wiele lat badań daje nam jasny komunikat - niedobór kwasu foliowego u matki, w okresie poprzedzającym zapłodnienie oraz w pierwszych tygodniach ciąży, jest związany z ryzykiem powstania WCN u potomstwa.
  
  
• Stosowanie folianów w okresie okołokoncepcyjnym zmniejsza może zmniejszyć częstość występowania WCN o 70%.

W grupie ryzyka niedoboru folianów i wystąpienia WCN znajdują się kobiety, które:

• chorowały na cukrzycę typu 1 lub 2 przed ciążą
• przed ciążą lub w ciąży stosowały:

- metotreksat
- leki przeciwpadaczkowe: karbamazepinę, fenytoinę lub fenobarbital
- cholestyraminę, stosowaną między innymi w hipercholesterolemii
- metforminę, stosowaną w cukrzycy typu 2, stanie przedcukrzycowym czy zespole policzystycznych jajników!

• palą wyroby tytoniowe i/lub spożywają alkohol
• cierpią na niewydolność nerek lub wątroby
• są otyłe (BMI >30)
• przeszły operacje bariatryczne
• chorują na schodzenia przewodu pokarmowego takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego czy celiakia

Pewne badania mówią, że zaburzenia metabolizmu folianów do aktywnej formy w organizmie mogą mieć związek powikłaniami ciąży, do których należą:

• nawracające poronienia
• stany przedrzucawkowe
• hiperhomocysteinemia

Inne z badań wykazują że, odpowiednie stężenie kwasu foliowego:

• zmniejsza ryzyko rozwoju wad serca oraz układu moczowego u płodu
• zmniejsza ryzyko zakrzepicy w ciąży

POSTACI KWASU FOLIOWEGO

• Badania dotyczące związku między występowaniem u kobiet mutacji MTHFR a większym ryzykiem poronień są niejednoznaczne. Podobnie – wysoki poziom homocysteiny nie jest uznawany za przyczynę poronienia, a raczej jako jego skutek.
• Ta niejednoznaczność sprawia, że eksperci Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników wskazują na brak zasadności rutynowego przeprowadzania badań genetycznych w stronę mutacji MTHFR w diagnostyce nawracających poronień czy ocenie ryzyka wystąpienia WCN.

Pewna jest natomiast potrzeba odpowiedniej podaży folianów wśród kobiet planujących ciążę (zwłaszcza tych z grupy ryzyka) oraz ciężarnych i mam karmiących.

CO W PRZYPADKU GDY NIE WIEMY CZY JESTEŚMY NOSICIELKAMI MUTACJI W MTHFR?

Jak dotąd badanie to nie jest rutynowo wykonywane. Nie dostaniemy na nie skierowania, tak jak na kontrolę stężenia glukozy we krwi czy badanie moczu. A przecież istnieją doniesienia, że mutacja ta dotyczy połowy kobiet w Polsce. Może warto zastanowić się nad przyjmowaniem preparatu z aktywną postacią kwasu foliowego?

Na Polskim rynku dostępne są różne preparaty, ogólnie nazywane preparatami kwasu foliowego. Grupa ta obejmuje zarówno:

• stricte kwas foliowy – kwas pteroiomonoglutaminowy,
• aktywne, metylowane formy (metafolina):
  - L-metylofolian wapnia
  - glukozaminę (6S)-5-metylotetrahydrofolian
• połączenie obu form

Uwaga! W przypadku metylowanych folianów pamiętajmy, że aktywny jest izomer lewoskrętny: [6S]-5-MTHF, a nie prawoskrętny [6R]-5-MTHF. Zwróćmy uwagę na to, co dokładnie widnieje na opakowaniu preparatu. Ważne jest dla nas oznaczenie L lub S.

Przyjrzymy się, co o wiemy wiemy o różnicach miedzy tymi preparatami. Co mówią o nich sami producenci, a co, chociaż nie do końca jednoznaczne, to jednak rzucające nowe światło na kwas foliowy badania.

• suplementacja metafoliną omija wieloetapowy łańcuszek metaboliczny w przeciwieństwie do kwasu pteroilomonoglutaminowego, co może być istotne dla osób z zaburzeniami szlaku przemian kwasu foliowego
• 5-metylotetrahydrofolian lepiej podnosi stężenie folianów w surowicy krwi i w erytrocytach w porównaniu do kwasu foliowego. Ponadto stężenie maksymalne osiągnięto w krótszym czasie
• zarówno [6S]-5-MTHF, jak i kwas foliowy porównywalnie i znacząco zmniejszają poziom homocysteiny w surowicy krwi.
• badania na zwierzętach wykazały 3-krotnie wyższą przyswajalność soli glukozaminowej metafoliny w stosunku do kwasu pteroilomonoglutaminowego oraz 1,8 razy wyższą przyswajalność w stosunku do soli wapniowej
• metafolina dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego nawet przy zmiennym pH
• stosowanie aktywnych folianów pozwala ogranicza interakcje z lekami hamującymi reduktazę dihydrofolianową. Zachodzą one na etapie medabolizmu, który w przypadku form aktywnych nie musi już mieć miejsca

Stosowanie syntetycznego kwasu foliowego u osób z zaburzeniami jego szlaku metabolicznego może prowadzić do powstania tak zwanych UMFA – jego niezmetabolizowanych form. Są one potencjalnie szkodliwe dla organizmu i mogą powodować objawy wynikające z nadmiaru kwasu foliowego.

• Paradoksalnie – syntetyczny kwas foliowy zaburza wchłanianie folianów, przez blokowanie właściwych im receptorów
• Wysokie stężenie kwasu foliowego może maskować niedokrwistość z niedoboru witaminy B12. Narażeni są na nią zwłaszcza zwolennicy diet wegańskich i wegetariańskich.

Takie ryzyko jest zdecydowanie mniejsze, gdy stosujemy aktywne foliany:

• Niezmetabolizowany kwas foliowy może nieprawidłowo wpływać na aktywność komórek układu odpornościowego i komórek nerwowych.  
• Istnieją badania wskazujące, że wysokie dawki kwasu foliowego zwiększają ryzyko uszkodzenia wczesnej ciąży oraz predysponują do rozwoju otyłości, insulinooporności i cukrzycy typu 2 w późniejszym okresie życia dziecka!

Stosowanie metafoliny nie powoduje nagromadzenia niezmetabolizowanych form w organizmie.

Źródła:

• Banyś K., Knopczyk M., Bobrowska-Korczak B.: Znaczenie kwasu foliowego dla zdrowia organizmu człowieka [Importance of folic acid for the health of the human body]. Farm Pol 2020;76(2):79-87
• Jarosz M., Błuchak-Jachymczyk B.: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. PZWL Warszawa 2008; 210-214
• Cieślik E., Kościej A., Kwas foliowy – występowanie i znaczenie, Probl. Hig. Epidemiol., 2012, 93, 1, 1–7.
• Czeczot H. (2008): Kwas foliowy w fizjologii i patologii. Postępy Hig. Med. Dośw., 62.
• Drosdzol – Cop A. i wsp; Kwas foliowy czy metafolina w świecie Evidence Based Medicine; Ginekologia i Położnictwo medical Project 2011; 2: 112-116
• Waśkiewicz A. et al.; Impact of MTHFR C677T gene polymoprhism and vitamins intake on homocysteine concentration In the Polish adult population. Kardiologia Polska 2011; 69: 1259-1264
• Stosowanie suplementów u kobiet ciężarnych w świetle najnowszych rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników
• Gillner K., Pacholczyk M. - Znaczenie metabolizmu kwasu foliowego w rozwoju wad cewy nerwowej. Postępy Biologii Komórki, 46, 2019, nr 3, 281–300
• Zimmer, M., Sieroszewski P., Oszukowski P., Huras H., Fuchs T., Pawłosek A. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników dotyczące suplementacji u kobiet ciężarnych. Ginekol. I Perinatol. Prakt. 2020, 5, 170–181
• Wiesner A., Paśko P., Stosowanie suplementów u kobiet ciężarnych w świetle najnowszych rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, Farmacja Polska, 2021, 40-47
• Drosdzol-Cop A., Skrzypulec-Plinta V.: Kwas foliowy czy metafolina w świetle Evidence Based Medicine. GinPolMedProject. 2011; 2(20): 112–116
• Banyś K., Knopczyk M., Bobrowska-Korczak B.: Znaczenie kwasu foliowego dla zdrowia organizmu człowieka [Importance of folic acid for the health of the human body]. Farm Pol 2020;76(2):79-87
• Miraglia N., Agostinetto M., Bianchi D., Valoti E. Enhanced oral bioavailability of a novel folate salt: Comparison with folic acid and a calcium folate salt in a pharmacokinetic study in rats. Minerva  Ginecol, 68:99–105; 2016; 77, 201
• The Bioavailability of Various Oral Forms of Folate Supplementation in Healthy Populations and Animal Models: A Systematic Review Jessica Bayes, Nitish Agrawal, and Janet Schloss. Published  Online:20 Feb 2019https://doi.org/10.1089/acm.2018.0086
  
• Scaglione F., Panzavolta G.:Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014
• Bomba-Opoń D., Hirnle L., Kalinka J., Seremak-Mrozikiewicz A.: Folate supplementation during the preconception period, pregnancy and puerperium. Polish Society of Gynecologists and    Obstetri0cians Guidelines. Ginekol. Pol. 2017, 88, 633–636.
• Zdjecie: Canva